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Epidemiologie und Risikofaktoren

Die Inzidenz des Urothelkarzinoms unterliegt geographischen Einflüssen und ist in Ländern des globalen Nordens höher. Mehrheitlich erkranken Menschen über 65 Jahren. Männer sind in etwa 3x häufiger betroffen als Frauen. Risikofaktoren umfassen v.a. das Rauchen, das den größten vermeidbaren Risikofaktor darstellt, sowie den beruflichen Kontakt mit Gefahrstoffen, allem voran aromatische Amine, welche z.B. in der Kunststoff- und Farbindustrie Anwendung finden (1). Rezidivierende Harnwegsinfektionen stellen einen weiteren wichtigen Risikofaktor dar. Die Mortalität konnte bei steigender Prävalenz in den letzten Jahren durch verbesserte Früherkennung und Therapieansätze gesenkt werden (2).

Klinik

Häufigstes Symptom des Urothelkarzinoms ist eine schmerzlose (mikroskopische oder makroskopische) Hämaturie. Eine Dysurie und Pollakisurie werden ebenfalls häufig beobachtet. Je nach lokaler Ausprägung und Metastasierungsmuster können u.a. Harnstau und Flankenschmerzen, Knochenschmerzen, respiratorische Beschwerden oder Leberfunktionsstörungen hinzutreten.

Diagnostik

Eine frühzeitige Diagnostik ist essenziell und beinhaltet folgende Punkte:

1. Anamnese und körperliche Untersuchung

Eruierung von Symptomen und Risikofaktoren im Patientengespräch. Die körperliche Untersuchung liefert z.B. Hinweise für mögliche Lymphknotenschwellungen oder einen palpablen Unterbauchtumor im fortgeschrittenen Erkrankungsfall.

2. Labordiagnostik

• Blutuntersuchung: Erhöhte Werte für Laktatdehydrogenase (LDH), alkalische Phosphatase (AP) oder Kreatinin können auf das Ausmaß der Tumorlast oder auf spezifische Organbeteiligungen (z.B. Knochen oder Nieren) hinweisen.
• Urinzytologie: Hohe Sensitivität v.a. bei High-grade-Tumoren.

3. Apparative Diagnostik

• Urethrozystoskopie und transurethrale Resektion der Blase (TUR-BT):
  - Visualisierung papillärer („blumenkohlartiger“) und solider Befunde und histologische Sicherung.
  - Primäre Therapie nicht-invasiver Urothelkarzinome.

4. Bildgebung

• Computertomographie (CT): Sie stellt das primäre Bildgebungsverfahren zur Beurteilung des Primärtumors, der regionalen Lymphknoten und möglicher Fernmetastasen dar. Zum kompletten Staging wird meist eine CT Thorax/Abdomen/Becken durchgeführt.
• Magnetresonanztomographie (MRT): Eine multiparametrische MRT (mpMRT) der Blase bietet detaillierte Informationen zum Primärtumor hinsichtlich der Infiltrationstiefe und wird aktuell für spezielle Fragestellungen angewendet. Hierbei sollte eine Klassifizierung nach VI-RADS (vesical imaging reporting and data system) analog der 2018 entwickelten Klassifikation erfolgen (3).
• Positronenemissionstomographie (PET)-CT: kombiniert funktionelle und anatomische Bildgebung, dient vornehmlich der Detektion von kleineren Metastasen und dem Therapiemonitoring. Sie kann zudem bei unklaren Befunden in anderen Bildgebungen eingesetzt werden.

5. Prädiktive Biomarker

In den letzten Jahren hat der Einsatz prädiktiver Biomarker stark an Bedeutung gewonnen, insbesondere in Bezug auf die Auswahl von Immuntherapien und zielgerichteten Therapieansätzen. Hierbei werden Tumorproben auf Veränderungen untersucht, die für die Anwendung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (z.B. PD-L1-Status) oder zielgerichteten Therapien (z.B. FGFR-Status, TROP-2-Status) relevant sind. Dies findet zumeist im Rahmen interdisziplinärer molekularer Tumorboards statt.

Therapie

Die Therapielandschaft des metastasierten Urothelkarzinoms hat sich in den letzten Jahren deutlich erweitert, insbesondere durch die Einführung neuer systemischer Therapien wie Immuncheckpoint-Inhibitoren und zielgerichteter Therapien.

Bis vor Kurzem basierte die Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms auf einer Platin-haltigen Chemotherapie. Dabei wurde zwischen 2 Hauptregimen unterschieden: Bei Patient:innen, die nach den Galsky-Kriterien Cisplatin-geeignet (Cisplatin-eligible) sind (Tab. 1), galt eine Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapie, in Deutschland zumeist in Kombination mit Gemcitabin, als Standard. Dieses Regime hat eine Ansprechrate von etwa 50%, jedoch nur ein medianes Gesamt­überleben (OS) von 12-15 Monaten (4).
 
Tab. 1: Cisplatin Eligibility – Galsky-Kriterien (mod. nach (4)). PS=Performance-Status
Tab. 1: Cisplatin Eligibility – Galsky-Kriterien (mod. nach (4)). PS=Performance-Status

Bei Patient:innen, die nicht für Cisplatin geeignet sind (Cisplatin-in­eligible), wurde stattdessen häufig Carboplatin eingesetzt, das zwar weniger nephrotoxisch ist, jedoch auch eine geringere Wirksamkeit aufweist (4). Nach Abschluss der Platin-haltigen Chemotherapie konnten Patient:innen ohne Progress im Anschluss zudem eine Erhaltungstherapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Avelumab (Anti-PD-L1-Antikörper) erhalten, die bei guter Verträglichkeit bis zum Tumorprogress fortgeführt wurde. Als Alternative bei Cisplatin-ungeeigneten Patient:innen kam zudem der Einsatz der Immuncheckpoint-Inhibitoren Atezolizumab (Anti-PD-L1-Antikörper) und Pembrolizumab (Anti-PD-1-Antikörper) als Erstlinientherapie in Frage, wobei hierfür ein positiver PD-L1-Status obligat war.

Zwischenzeitlich wurde in 2 Studien die Kombination aus Immuncheckpoint-Inhibitor und Chemotherapie (IMvigor130: Atezolizumab + Platin-basierte Chemotherapie; KEYNOTE-361: Pembrolizumab + Platin-basierte Chemotherapie) in der Erstlinie untersucht, wobei in beiden Studien kein Überlebensvorteil gegenüber dem bisherigen Standard nachgewiesen werden konnte (5, 6).

Mit den Ergebnissen der beiden Studien CheckMate 901- und EV-302 liegen nun erstmals Phase-III-Daten vor, die einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der bislang als Standard geltenden Platin-basierten Chemotherapie zeigen:

Die CheckMate 901-Studie untersuchte die Kombination von Nivolumab (Anti-PD-1-Antikörper) mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zu einer alleinigen Platin-basierten Chemotherapie bei Patient:innen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom in der Erstlinie. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) und im OS von 7,9 Monaten vs. 7,6 Monate (HR=0,72) bzw. von 21,7 Monaten vs. 18,9 Monate (HR=0,78) für die Kombination aus Nivolumab und Chemotherapie. Patient:innen mit hoher PD-L1-Expression profitierten dabei besonders stark von der Kombination aus Nivolumab und Chemotherapie (7).

Die EV-302-Studie untersuchte dagegen die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination aus Enfortumab-Vedotin (EV), einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) und Pembrolizumab, ebenfalls in der Erstlinientherapie von Patient:innen mit metastasiertem Urothelkarzinom, die entweder für Cisplatin ungeeignet waren oder die Chemotherapie abgelehnt hatten. EV zielt auf das Oberflächenprotein Nectin-4 ab, das in Urothelkarzinomen stark exprimiert wird. Durch die Kopplung mit einem Zytotoxin wird eine gezielte Abtötung der Tumorzellen erreicht. Die Monotherapie mit EV ist bereits seit 2022 für die Therapie vorbehandelter Patient:innen mit metastasiertem Urothelkarzinom zugelassen. Die Kombination mit Pembrolizumab stellt nun eine Synergie dar, welche den Tumor durch direkte Toxizität angreift und gleichzeitig das Immunsystem auf den Plan ruft. Die EV-302-Studie markiert einen Wendepunkt in der Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms: Die Kombination von EV und Pembrolizumab zeigte eine Gesamtansprechrate (ORR) von 67,7%, was eine erhebliche Verbesserung im Vergleich zu den bisherigen Therapien darstellt. Das PFS lag bei 12,5 Monaten und das mediane OS in der neuen Kombination betrug 31,5 Monate, was die bisherigen Überlebensraten mit Chemotherapie (ca. 12-15 Monate) weit übertrifft. Die Kombination erwies sich dabei als relativ gut verträglich, wobei die häufigsten Nebenwirkungen Hautausschlag, periphere Neuropathie, Hyperglykämie und Fatigue waren. Diese Nebenwirkungen waren jedoch meist gut behandelbar (8).

In Anbetracht der bemerkenswerten Ergebnisse der EV-302-Studie wird die Kombination aus EV und Pembrolizumab bereits seit einiger Zeit als neue Erstlinientherapie beim metastasierten Urothelkarzinom in den EAU-Guidelines empfohlen und wurde nun kürzlich auch von der EMA für diese Indikation offiziell zugelassen.

Durch die Änderung der Erstlinientherapie ergeben sich jedoch auch weiterführende Fragen zu den anschließenden Therapielinien und deren Sequenz. Grundsätzlich ist damit zu rechnen, dass die Bedeutung zielgerichteter Therapien in der Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms weiter zunehmen wird. Abbildung 1 gibt einen Überblick über die aktuellen Behandlungsoptionen im Vergleich zur bisherigen Therapieabfolge.
 
Abb. 1: Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms 2024 (A) im Vergleich zur bisherigen Therapieabfolge (B). *off-label, Antrag erforderlich!
Abb. 1: Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms 2024 (A) im Vergleich zur bisherigen Therapieabfolge (B). *off-label, Antrag erforderlich!

Weitere ADCs, die andere Antigene wie beispielsweise TROP-2 (Sacituzumab-Govitecan, SG) ins Visier nehmen, wurden bereits in klinischen Studien getestet. So zeigte SG in der TROPHY-U-01-Studie (Phase II) bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die auf vorherige Behandlungen wie Platin-basierte Chemotherapie oder Immuntherapie nicht angesprochen hatten, eine ORR von 25%. Das PFS betrug 5,4 Monate (95%-KI: 3,5-7,2) und das OS 10,9 Monate (95%-KI: 9,0-13,8). Die Tatsache, dass SG in dieser schwer zu behandelnden Patientengruppe eine relevante Ansprechrate bei akzeptablen Nebenwirkungen zeigte, wird als bedeutend angesehen (9). In den USA ist SG bereits nach Vortherapie mit Chemo- und Immuntherapie zugelassen, in Deutschland ist eine Verabreichung bisher nur nach entsprechender Beantragung möglich.

In einer Untergruppe von Urothelkarzinomen können zudem Mutationen im FGFR2/3-Gen nachgewiesen werden. Bei betroffenen Patient:innen erscheint eine Therapie mit FGFR-Inhibitoren wie Erdafitinib vielversprechend. Die Phase-III-Studie THOR ergab einen signifikanten Vorteil im PFS und OS für Erdafitinib im Vergleich zur Chemotherapie (Docetaxel oder Vinflunin) bei stark vorbehandelten Patient:innen (mind. 1-2 Vortherapien inkl. vorheriger Immuntherapie): PFS 5,6 Monate vs. 2,7 Monate und OS 12,1 Monate vs. 7,8 Monate (10). Hierauf folgte eine Zulassung in den USA, in Deutschland muss auch Erdafitinib noch beantragt werden.

Fazit und Ausblick

In den letzten Jahren hat sich das therapeutische Spektrum zur Behandlung von Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom erheblich erweitert und die Zukunft verspricht zusätzliche Innovationen. Neben der Weiterentwicklung der bereits genannten zielgerichteten Therapien werden möglicherweise auch neuartige Vakzinierungsstrategien mit z.B. mRNA-Impfstoffen oder zellulären Impfstoffen wie CAR-T-Zellen zunehmend eine Rolle spielen.

Bei der mRNA-Therapie wird den Patient:innen beispielsweise mRNA eines möglichst tumorspezifischen Proteins verabreicht, wodurch sich das Immunsystem der Patient:innen vermehrt mit diesem Protein auseinandersetzt und es zu einer Immunantwort gegen die entsprechende Struktur und damit gegen die Tumorzellen kommt. Bei der CAR-T-Zell-Therapie dagegen werden die eigenen T-Zellen des Patienten oder der Patientin genetisch so modifiziert, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) auf ihrer Oberfläche exprimieren, der spezifische Antigene auf der Oberfläche von Tumorzellen erkennt. Sobald die modifizierten T-Zellen wieder in den Körper der Patient:innen infundiert werden, können sie gezielt die Tumorzellen erkennen und zerstören. Ob und inwieweit sich solche vergleichsweise neuartigen Therapieansätze in soliden Tumoren und dem Urothelkarzinom im Speziellen durchsetzen werden, bleibt abzuwarten. Derzeit laufen hierzu zahlreiche präklinische Untersuchungen, aber auch eine zunehmende Anzahl klinischer Studien (11, 12).


Es besteht kein Interessenkonflikt.
 
Muammar Dib
Muammar Dib
Assistenzarzt

Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
E-Mail: muammar.dib[at]med.uni-duesseldorf.de
Dr. med. Camilla M.  Grunewald
Dr. med. Camilla M. Grunewald
Oberärztin

Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
E-Mail: camillamarisa.grunewald[at]med.uni-duesseldorf.de
Literatur:(1) Burger M, Catto JW, Dalbagni G, Grossman HB, Herr H, Karakiewicz P, Kassouf W, Kiemeney LA, La Vecchia C, Shariat S, Lotan Y. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol. 2013 Feb;63(2):234-41. doi: 10.1016/j.eururo.2012.07.033. Epub 2012 Jul 25. PMID: 22877502.
(2) Teoh JY, Huang J, Ko WY, Lok V, Choi P, Ng CF, Sengupta S, Mostafid H, Kamat AM, Black PC, Shariat S, Babjuk M, Wong MC. Global Trends of Bladder Cancer Incidence and Mortality, and Their Associations with Tobacco Use and Gross Domestic Product Per Capita. Eur Urol. 2020 Dec;78(6):893-906. doi: 10.1016/j.eururo.2020.09.006. Epub 2020 Sep 21. PMID: 32972792.
(3) Panebianco V, Narumi Y, Altun E, Bochner BH, Efstathiou JA, Hafeez S, Huddart R, Kennish S, Lerner S, Montironi R, Muglia VF, Salomon G, Thomas S, Vargas HA, Witjes JA, Takeuchi M, Barentsz J, Catto JWF. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Bladder Cancer: Development of VI-RADS (Vesical Imaging-Reporting And Data System). Eur Urol. 2018 Sep;74(3):294-306.
(4) Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, Sonpavde G, Hutson T, Oh WK, Dreicer R, Vogelzang N, Sternberg CN, Bajorin DF, Bellmunt J. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer „unfit“ for Cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2011 Jun 10;29(17):2432-8
(5) Grande E, Arranz JÁ, De Santis M, Bamias A, Kikuchi E, Del Muro XG, Park SH, De Giorgi U, Alekseev B, Mencinger M, Izumi K, Schutz FA, Puente J, Li JR, O‘Donnell PH, Kalebasty AR, Ye D, Mariathasan S, Bene-Tchaleu F, Bernhard S, Lee C, Davis ID, Galsky MD. Atezolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor130): final overall survival analysis results from a randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2024 Jan;25(1):29-45
(6) Powles T, Csőszi T, Özgüroğlu M, Matsubara N, Géczi L, Cheng SY, Fradet Y, Oudard S, Vulsteke C, Morales Barrera R, Fléchon A, Gunduz S, Loriot Y, Rodriguez-Vida A, Mamtani R, Yu EY, Nam K, Imai K, Homet Moreno B, Alva A; KEYNOTE-361 Investigators. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):931-945.
(7) van der Heijden MS, Sonpavde G, Powles T, Necchi A, Burotto M, Schenker M, Sade JP, Bamias A, Beuzeboc P, Bedke J, Oldenburg J, Chatta G, Ürün Y, Ye D, He Z, Valderrama BP, Ku JH, Tomita Y, Filian J, Wang L, Purcea D, Patel MY, Nasroulah F, Galsky MD; CheckMate 901 Trial Investigators. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2023 Nov 9;389(19):1778-1789. doi: 10.1056/NEJMoa2309863. Epub 2023 Oct 22. PMID: 37870949.
(8) Powles T, Valderrama BP, Gupta S, Bedke J, Kikuchi E, Hoffman-Censits J, Iyer G, Vulsteke C, Park SH, Shin SJ, Castellano D, Fornarini G, Li JR, Gümüş M, Mar N, Loriot Y, Fléchon A, Duran I, Drakaki A, Narayanan S, Yu X, Gorla S, Homet Moreno B, van der Heijden MS; EV-302 Trial Investigators. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888. doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.
(9) Loriot Y, Petrylak DP, Rezazadeh Kalebasty A, Fléchon A, Jain RK, Gupta S, Bupathi M, Beuzeboc P, Palmbos P, Balar AV, Kyriakopoulos CE, Pouessel D, Sternberg CN, Tonelli J, Sierecki M, Zhou H, Grivas P, Barthélémy P, Tagawa ST. TROPHY-U-01, a phase II open-label study of sacituzumab govitecan in patients with metastatic urothelial carcinoma progressing after platinum-based chemotherapy and checkpoint inhibitors: updated safety and efficacy outcomes. Ann Oncol. 2024 Apr;35(4):392-401.
(10) Loriot Y, Matsubara N, Park SH, Huddart RA, Burgess EF, Houede N, Banek S, Guadalupi V, Ku JH, Valderrama BP, Tran B, Triantos S, Kean Y, Akapame S, Deprince K, Mukhopadhyay S, Stone NL, Siefker-Radtke AO; THOR Cohort 1 Investigators. Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1961-1971
(11) Lorentzen CL, Haanen JB, Met Ö, Svane IM. Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):e450-e458. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00372-2. Erratum in: Lancet Oncol. 2022 Nov;23(11):e492. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00608-8. PMID: 36174631; PMCID: PMC9512276
(12) Amorós-Pérez, B.; Rivas-Pardo, B.; Gómez del Moral, M.; Subiza, J.L.; Martínez-Naves, E. State of the Art in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors: Is There a Sweeter Future? Cells 2024, 13, 725. https://doi.org/10.3390/cells13090725

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PD Dr. med. Gabriele Escherich

Oberärztin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

040/741053796

escherich@uke.de

JOJO

At vero eos et accusam

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Literatur:

(1)

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(2)

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(3)

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(4)

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